La sintesi dell’aspirina
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L’aspirina è un farmaco noto a tutti, spesso associato alla sua scoperta nel 1897 ovvero quando viene scoperta la sua sintesi. Tuttavia, la sua storia affonda le radici ben prima di tale data, risalendo a circa 3500 anni fa. L’uso della corteccia del salice come rimedio per il dolore e la febbre era diffuso tra antiche civiltà come i Sumeri e gli Egizi. Anche Ippocrate da Kos, celebre medico dell’antica Grecia, la cui storia è narrata in un capitolo precedente, menzionava le proprietà curative della corteccia del salice.
Nelle piante erbacee come la Spirea Ulmaria e nella corteccia del salice, come Salix alba e Salix fragilis, si trova la salicina, una molecola composta da uno zucchero e un anello aromatico che è responsabile degli effetti farmacologici. Già nel Papiro di Ebers, risalente a circa il 1500 a.C., si trovano descrizioni dell’uso di decotti di corteccia di salice e mirto per alleviare il dolore e come antinfiammatorio.
Un decotto si ottiene mediante l’ebollizione delle parti dure della pianta, seguita dalla filtrazione. Di conseguenza, l’estratto acquoso conterrà una miscela complessa di molecole, alcune delle quali saranno farmacologicamente attive e altre no, e la concentrazione della molecola attiva, ottenuta da questo procedimento, è sconosciuta. Inoltre, ai tempi, non erano consapevoli che fosse proprio la salicina la molecola responsabile dell’effetto terapeutico.
Salicina
1758, Oxfordshire, Inghilterra. Il reverendo Edward Stone si trovava alla ricerca di un rimedio economico per trattare i sintomi della malaria, in particolare la febbre alta. All’epoca, il trattamento tradizionale prevedeva l’uso di estratti di Cinchona, dalle cui cortecce si ricavava il prezioso chinino solfato. Tuttavia, la difficoltà nel reperire questa sostanza, poiché la pianta cresceva principalmente nelle Ande del Sud America, spinse alla ricerca di alternative. Stone decise di somministrare un estratto acquoso della corteccia di Salix alba a cinquanta pazienti affetti da febbre e scoprì che questo aveva un notevole effetto antipiretico. Tuttavia, va notato che si trattava comunque di una miscela complessa di sostanze.
1824, Verona, Italia. Due farmacisti di nome Francesco Fontana e Bartolomeo Rigatelli compirono un’importante scoperta. Estrassero per la prima volta il componente attivo dalla corteccia di Salix alba. Rigatelli lo nominò “sostituto della chinina solfato”, mentre Fontana optò per il nome “salicina”, termine che fu poi adottato anche da altri.
1828, Germania. Il farmacologo Joseph Buchner ottiene dei puri cristalli gialli del composto attivo, salicina.
1829, Francia. Il farmacista Henri Leroux perfeziona il processo di estrazione della salicina ottenendo un ingente quantità di cristalli. Ma la formula esatta rimaneva ancora un mistero.
Acido Salicilico
La salicina dicevamo infatti che è composta da due parti, lo zucchero e l’anello aromatico, appartenente alla categoria degli alcoli, noto come alcol salicilico. Dopo l’assunzione della salicina, le due porzioni si separano, e come succede spesso, le molecole nel corpo subiscono delle modifiche e questo processo si chiama metabolismo. L’alcol salicilico viene trasformato in acido salicilico, e sarà questo il responsabile dell’effetto. Anche se non si hanno conoscenze approfondite di chimica, è possibile notare la differenza tra le due molecole.
Nel 1838, il chimico italiano Raffaele Pirìa stabilì la formula molecolare dell’acido salicilico (C7H6O3), dando così origine all’idea di produrre direttamente questa sostanza. Il processo di ottenere nuovi composti a partire da un altro attraverso reazioni chimiche è chiamato sintesi chimica.
La sintesi dell’acido salicilico fu descritta dal professore di chimica Hermann Kolbe nel 1859, e fu perfezionata dal suo assistente Rudolf Wilhelm Schmitt. Oggi è nota come reazione di Kolbe-Schmitt e la si può vedere in dettaglio nell’immagine sotto. In questo modo si può ottenere l’acido salicilico in scala industriale, ed è infatti quello che fece un alunno di Kolbe, Friedrich von Heyden il quale nel 1874 fonda la prima industria per la produzione dell’acido salicilico sintetico a Dresda. In questo modo, il composto ottenuto per sintesi, rispetto a quello estratto e cristallizzato dalle piante, veniva venduto sul mercato con un prezzo 10 volte inferiore.
Acido Acetil-Salicilico
Grazie alla produzione su vasta scala, l’acido salicilico iniziò ad essere ampiamente impiegato in campo clinico. Originariamente utilizzato come antipiretico, i medici notarono il suo impatto anche come agente antireumatico. I reumatismi rappresentano condizioni infiammatorie che colpiscono principalmente articolazioni, muscoli e tendini.
Nel 1863, furono istituiti i laboratori della Bayer, inizialmente specializzati nella produzione di coloranti. Nel 1888, la compagnia decise di espandersi nel settore farmaceutico e recuperò la sintesi dell’acido salicilico sviluppata da Kolbe. A capo di questa nuova area fu posto Carl Duisberg, con l’obiettivo di sintetizzare un composto con minori effetti collaterali rispetto all’acido salicilico, noto per causare nausea e irritazione gastrica. Questa sfida fu assegnata a Felix Hoffmann (nell’immagine), il quale il 10 agosto 1897 annotò nel suo quaderno di laboratorio la reazione che portava alla produzione dell’acido acetil-salicilico, in modo replicabile ed efficiente.
L’acido acetil-salicilico è il principio attivo contenuto nell’aspirina, per questo motivo il 10 agosto 1897 viene considerata la data di nascita di questo farmaco.
Questa storia introduce brevemente il concetto di sintesi farmaceutica. Tale processo è vitale poiché consente di progettare e creare nuove molecole che non sono disponibili in natura o che sono presenti in quantità limitate. Questa capacità permette di produrre quantità necessarie di farmaci in modo efficiente e di apportare modifiche per migliorarne le caratteristiche, come la riduzione degli effetti collaterali.
Letture consigliate
M. Montinari, S. Minelli, R. De Caterina, The first 3500 years of aspirin history from its roots – A concise summary, Vascular Pharmacology, 2019, 113, 1-8
J. Miner, A. Hoffhines, The discovery of aspirin’s antithrombotic effect, Texas Heart Institute Journal, 2007, 34, 179-186
A. W. Jones, Early drug discovery and the rise of pharmaceutical chemistry, Drug Testing and Analysis, 2011, 3, 337, 344
T. Janda, G. Szalai, M. Pàl, International Journal of Molecular Science, 2020, 21, 2655
Sono Margherita, laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche nel 2021, attualmente Dottoranda in Drug Science, mi occupo di sintesi di composti biologicamente attivi. Nel tempo libero mi piace mettermi in cammino ed esplorare il mondo. Ritengo che la chimica e le molecole che rappresenta siano un ingranaggio meraviglioso nel grande orologio dell’universo. Cerco quindi di divulgare questa materia, spogliandola della corazza che la rende così complessa e inaccessibile.
